Síntesis de ácidos 2-amino-4-fosfonobutanoicos mediante adición conjugada y sustitución electrófila de éteres de bislactima

Résumé

El ácido L-2-amino-4-fosfonobutanoico (AP4) es el agonista prototípico del grupo III de los receptores metabotrópicos del ácido glutámico. En este trabajo se han sintetizado nuevos derivados de AP4 sustituidos en las posiciones 2, 3 y/o 4, de utilidad en el estudio de la actividad biológica de los receptores mencionados. Para la preparación de los derivados de AP4 en forma enantioméricamente pura se han estudiado dos metodologías sintéticas, que hacen uso de (1) las reacciones de adición conjugada de éteres de bislactima derivados de ciclo-[D-Val-Gly] o ciclo-[D-Val-Ala] sobre vinilfosfonatos y (2) los procesos de sustitución electrófila sobre éteres de bislactima derivados de ciclo-[D-Val-L-AP4]. Las reacciones de adición conjugada transcurren con excelente selectividad 2,5-trans, y la inducción asimétrica en la posición 1¿ de los productos depende de la estructura del éter de bislactima y la sustitución del vinilfosfonato. Las reacciones de sustitución mencionadas transcurren regioselectivamente en la posición alfa al grupo fosfonato, con retención de la configuración del precursor. La configuración relativa de los nuevos derivados de AP4 se determinó mediante difracción de rayos X sobre los compuestos cristalinos o mediante su transformación en 1,2-oxafosforinanos y el estudio de los mismos mediante espectroscopia de RMN.