Evaluación del potencial de la 1,6-anhidro-[beta]-D-manopiranosa como precursor sintético de la (-)-tetrodotoxina

Abstract

La (-)-tetrodotoxina (TTX) es una potente neurotoxina natural que actúa bloqueando la transmisión de los impulsos nerviosos. Su acción se debe a que interacciona específica y reversiblemente con los canales iónicos de sodio dependientes del voltaje presentes, principalmente, en el axón de las neuronas. El objetivo último de este trabajo de investigación era iniciar y desarrollar la síntesis total de esta toxina y sus análogos en forma enantiomericamente pura a partir de la 1,6-anhidro-b-d-manopiranosa. Para ello se estudió la preparación de intermedios sintéticos avanzados de la TTX que poseyeran el centro nitrogenado en C8a y el esqueleto carbonado de la toxina funcionalizado adecuadamente. A tal fin, se investigaron seis rutas alternativas basadas en: la adición 1,4 intermolecular de nucleófilos de nitrógeno, la transposición (3,3)-de imidatos alilicos, la ciclación radicalaria intramolecular sobre éteres de oxima derivados de cetonas (dos rutas) y la ciclación 1,3-dipolar intramolecular de cetonitronas (dos rutas). Tres de estas rutas permitieron obtener resultados satisfactorios, lográndose generar el centro cuaternario en c8a con la esteroquimica deseada, y la preparación de compuestos funcionalizados que permitirán de un futuro culminar la síntesis de la TTX. Cabe destacar, asimismo que las estrategias basadas en ciclación radicalaria intramolecular 1,5- exo y la 1,3-dipolar, podrían ser un método general aplicable para la formación de centros cuaternarios nitrogenados en distintas posiciones de un esqueleto derivado de un hidrato de carbono.