Síntesis de piridazinofurocumarinas, análogos nitrogenados de potentes inhibidores del ADN

Resumo

Las benzofurocumarinas son un grupo importante de intercalantes del ADN que tienen gran utilidad en el tratamiento fotoquimioterapéutico de diferentes enfermedades hiperproliferativas de la piel (terapia PUVA). En el presente trabajo se aborda la síntesis de piridazinofurocumarinas, como análogos nitrogenados de las benzofurocumarinas, esperando que este cambio isostérico incremente la estabilidad del complejo de intercalación fármaco-ADN e influya en la especificidad de secuencia. La etapa clave en la síntesis de las piridazinofurocumarinas consistió en la reacción de Diels-Alder entre derivados furocumarínicos (dienófilo) y 1,2,4,5-tetrazinas (dieno), consiguiéndose la fusión del anillo piridazínico al anillo furánico en las posiciones (4,5-h) o (4,3-h) en dependencia de los sustituyentes presentes en la pareja dienófilo/dieno. Teniendo en cuenta el mejor perfil farmacológico observado para las benzofurocumarinas lineales, se prestó especial atención al desarrollo de rutas que permitieran obtener regioselectivamente priidazinofurocumarinas lineales (piridazinopsoralenos). Además, se pusieron a punto metodologías sintéticas que permitieron la introducción de una o dos cadenas de diferente naturaleza a los sistemas poliaromáticos.