Regulación de la secreción de gh, la ingesta y el metabolismo lipídico por péptidos derivados del gen de ghrelin

Résumé

Ghrelin es un péptido de 28 aminoácidos esterificado en la Ser3, que ha sido caracterizado como ligando endógeno de los secretagogos de GH. Su principal fuente es el estómago, en concreto la mucosa gástrica, desde donde pasa al torrente sanguíneo. Aunque parece estar implicado en numerosas funciones, las más relevantes son el efecto estimulador sobre la secreción de GH y su acción orexigénica. Sin embargo, del mismo gen de ghrelin pueden obtenerse, mediante distinto procesamiento proteolítico, otros péptidos tales como ghrelin desacetilado (UAG), obestatina, ghrelin deleccionado en los exones 3 y 4. Teniendo esto en cuenta, nos planteamos comprobar el papel de distintos péptidos derivados del gen ghrelin en la regulación de la ingesta y la secreción de GH. Para ello utilizamos ratas macho Sprague-Dawley, a las que administramos los distintos péptidos a nivel central. Comprobamos que ninguno de los péptidos estudiados -UAG, obestatina, ghrelin deleccionado en el exón 3 y el 4- posee efecto alguno sobre la ingesta ni modifica el efecto orexigénico de ghrelin. Mediante el protocolo de respuesta a estímulos y pulsatilidad comprobamos, además, que estos péptidos no intervienen en la regulación de la secreción de GH directamente ni a través de la modificación del efecto de ghrelin o GHRH. Por otro lado, nos planteamos comprobar el papel de mTOR sobre la secreción de GH ya que ha sido considerado como un sensor energético a nivel celular implicado en crecimiento y en metabolismo. Comprobamos que el bloqueo de mTOR a nivel hipotalámico, mediante la administración de rapamicina, no causa ningún efecto sobre la secreción espontánea de GH ni sobre la respuesta a estimulos (ghrelin y GHRH). Otro de los sensores energéticos a nivel celular es AMPK. Se ha demostrado que AMPK y el metabolismo de lípidos, su principal diana a nivel de hipotálamo, intervienen en el efecto orexigénico de ghrelin. Mediante la activación/inhibición de AMPK, con la administración icv de aicar y compuesto c respectivamente, y siguiendo los protocolos de pulsatilidad y respuesta, comprobamos que la inhibición de AMPK bloquea el efecto de ghrelin sobre la secreción de GH, y disminuye pero no bloquea el de GHRH. Sin embargo, este efecto no es llevado a cabo a través de la vía de metabolismo de lípidos ya que la variación de esta vía de forma similar a lo que ejerce la inhibición de AMPK, no modifica de forma alguna la secreción espontánea de GH ni en respuesta a estímulos. Otra de las características de ghrelin es el aumento de peso y tejido adiposo cuando es administrado de forma crónica. Quisimos comprobar si en ese efecto adipogénico intervenía la hormona de crecimiento. Para ello administramos ghelin icv durante 8 días a ratas lewis y ratas deficientes en GH (dwarf). Comprobamos como ghrelin regula el metabolismo lipídico periférico de forma tejido específica ya que aumenta la expresión y la actividad de enzimas lipogénicos en el tejido adiposo de forma independiente de GH mientras que en el hígado este aumento es dependiente de la hormona de crecimiento. En conjunto, en la presente tesis hemos estudiado el papel desempeñado por diferentes péptidos generados a partir del gen de ghrelin sobre parámetros hormonales y metabólicos. Dado que los principales efectos descritos para ghrelin eran la regulación de la ingesta y la del gen de GH, nos hemos centrado de forma primordial en estos. Nuestros datos demuestran de forma concluyente que la acción orexigénica y liberadora de GH del ghrelin acilado es altamente específica. De hecho, la pérdida de la esterificación en la serina en posición 3 conlleva la pérdida de sus efectos biológicos sobre ingesta y secrecion de GH. Además, el resto de los péptidos estudiados, todos ellos generados a partir del gen de ghrelin, mostraron una ausencia total de actividad biológica en los paradigmas experimentales valorados. Creemos que en su conjunto nuestro estudio es altamente clarificador en cuánto a que pone de manifiesto que las acciones del ghrelin acilado sobre ingesta y GH son altamente específicas y el resto de péptidos valorados presentan por el contrario actividades escasas o nulas. Dada la importancia de ghrelin sobre la ingesta y la secreción de GH, nuestro siguiente estudio estuvo encaminado a estudiar los efectos sobre ingesta y metabolismo lipídico de estos péptidos en relación a la deficiencia de GH. Nuestros datos han puesto de manifiesto que la acción central del ghrelin sobre la ingesta y el metabolismo lipídico a nivel periférico es independiente de GH. Nuestros datos, además de expandir el conocimiento sobre las acciones del ghrelin en el metabolismo lipídico en WAT, han puesto asimismo de manifiesto que el ghrelin central regula el metabolismo lipídico en hígado, lo que además de su importancia fisiológica abre nuevas vías de abordaje para el diseño de nuevas estrategias de control en situaciones de metabolismo lipídico hepático alterado.