Estrategias multicomponente en el descubrimiento de derivados heterocíclicos antagonistas de los receptores de adenosina / inhibidores de fosfodiesterasas

Resumo

La adenosina es un nucleósido endógeno que ejerce un papel crucial en el funcionamento celular. La mayoría de sus efectos están mediados por su interacción con cuatro receptores acoplados a proteína G, o receptores de membrana, conocidos como receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3). Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos por todo el cuerpo y su presencia en la mayoría de las células los convierten en objetivos interesantes para la intervención farmacológica en multitud de situaciones fisiopatológicas tales como: inflamación, insuficiencia cardiaca, daño vascular, EPOC, diabetes o Parkinson. A pesar de su potencial, la introducción en clínica de ligandos para estas dianas ha sido particularmente difícil. La mayoría de antagonistas desarrollados se han basado generalmente en derivados de núcleos conocidos, como la propia adenosina o compuestos xantínicos. Estos compuestos se han caracterizado por un pobre perfil bio-farmacéutico y una gran complejidad estructural obtenida mediante largas rutas sintéticas, dificultando la exploración de nuevos espacios de diversidad y la síntesis de quimiotecas. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es el desarrollo de nuevos fármacos, que combinen excelentes perfiles de potencia y selectividad con simplicidad estructural, empleando estrategias sintéticas multicomponente. Con este fin se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente colecciones de derivados pirimidínicos y piridínicos que han permitido explorar nuevos espacios de diversidad. Estas dos colecciones sen han evaluado en los cuatro receptores de adenosina y se han identificado nuevos potentes (Ki < 10 nM) antagonistas selectivos de los receptores A1 de adenosina, así como nuevos antagonistas de los receptores A2A. El tercer capítulo de la Tesis se ha dedicado a evaluar la actividad de los derivados piridínicos en un cuatro fosfodiesterasas (PDE7A, PDE7B, PDE9A y PDE10A2). Estas proteínas pueden actuar como efectores en la transducción de señales por su interacción con los GPCR, así como factores clave en las vías celulares dependientes de nucleótidos cíclicos como AMPc o GMPc. Las fosfodiesterasas también están ampliamente distribuidas en el cuerpo humano y algunas de las potenciales aplicaciones terapéuticas de sus inhibidores son problemas cardiovasculares, asma, inflamación, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, Huntington o Alzheimer, entre muchas otras. En el marco de nuestro trabajo hemos identificado nuevos ligandos activos frente a PDE7A y PDE10A2, cabezas de serie para futuras optimizaciones. Además se han identificado dos ligandos duales A2A-PDE10A2, que constituyen un nuevo punto de partida en el desarrollo de nuevas aproximaciones en el tratamiento del Parkinson.