Síntesis y estudio de 1-(2-hidroximetil-4-ciclopentenil) uracilos

Résumé

Este trabajo de Tesis Doctoral comprende la síntesis, el estudio teórico estructural y la posterior evaluación de la actividad biológica de una serie de nuevos análogos carbocíclos de nucleósidos 1,2-disustituidos derivados de pirmidina, en los que el psudoazúcar es un anillo de ciclopenteno. Se ha abordado la síntesis de estas moléculas mediante una estrategia lineal de construcción de la base heterocíclica a posteriori. En dicha estrategia, se ha partido de la (+-) 6-azabiciclo[3.2.2]hept-3-en-7-ona para llegar al derivado uridínico a través de dos rutas alternativas. En la primera se ha procedido a la síntesis del aminoalcohol funcionalizado convenientemente, para a continuación generar la primiridina sobre el grupo amino. En la segunda se procedió a la inclusión en el nitrógeno amídico del fragmento beta-alcoxiacriloilcabamoílo, precursor de la pirimidina, para acceder en tan solo tres etapas al derivado de uridina. A continuación se procedió a funcionalizar la posición 5 de la base heterocíclica, preprándose en primer lugar los 5-haloderivados. También se ha accedido a los análogos de cicidina, a partir de los derivados de uridina correspondiente. A partir de la 5-yodouridina, mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, se obtuvieron diversos derivados 5-alquínicos y la (E)-5-(2-bromovini)uridina. Haciendo uso de la teoría AIM, se pudo determinar que los efectos electrónicos de la sustitución del anillo heterocíclico no alcanzan de forma importante en los carbonucleósidos al anillo de ciclopenteno. Y que el cambio en la posición del doble enlace, tampoco afecta de modo significativo a la base heterocíclica. También se pudieron cuantificar los efectos de diversas sustituciones en la base de uracilo. Y se contrastaron detalladamente las predicciones del modelo de resonancia en las bases pirimidínicas con los resultados proporcionados por el estudio AIM de procesos sencillo