Aproximaciones sintéticas a alcaloides derivados de la bromotirosina y análogos con actividad epigenética. Síntesis de arotinoides adamantílicos antitumorales

Zusammenfassung

Se abordó la síntesis de tres productos naturales que poseen analogías estructurales, los alcaloides bisaprasina (un potente inhibidor de las enzimas epigenéticas histona desacetilasa, HDAC, y ADN metiltransferasa, DNMT), bastadina-3 (con actividad antibiótica) y dioxepina-bastadina-3. Estructuralmente, la bisaprasina es un dímero de la psammaplina A que debe generarse, biogenéticamente, por un acoplamiento fenólico oxidativo de la misma. La psammaplina A, a su vez, es un alcaloide formado por 2 unidades de bromotirosina y cistamina. En el marco de un estudio más amplio llevado a cabo en nuestro grupo de investigación, se ha diseñado una nueva ruta sintética de la psammaplina A y se har ealizado un estudio de relación estructura-actividad mediante ensayos enzimáticos y celulares de una serie de análogos obtenidos modificando los sustituyentes de los anillos aromáticos, los de la oxima y el conector de diamina. el cambio de los fenoles de la psammaplina A por dos unidades de 5-bromoindol generó un modulador epigenético múltiple, ya que el compuesto UVI5008 es un potente inhibidor de las HDACs de clase I y II, de las sirtuinas (HDACs dde clase III) y de DNMT3b.