Síntesis de azaderivados y de nuevos análogos tipo gemini de la vitamina d

Resumo

La vitamina D3, a través de su forma activa, el calcitriol, lleva a cabo la mayoría de sus funciones biológicas, entre ellas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo promoviendo la absorción intestinal del calcio y facilitando la mineralización de los huesos. Además de estas actividades, la vitamina D3 también posee otras funciones en las que están implicados otros órganos y sistemas como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, tracto digestivo, corazón, pulmones, sistema inmunológico, colon, etc.). El uso de la hormona calcitriol como fármaco frente a enfermedades como la osteoporosis, psoriasis, osteodistrofia renal y varios tipos de cáncer, está muy limitado debido a los efectos calcémicos que produce (hipercalcemia). Esto ha promovido la búsqueda de análogos de la vitamina D3 con una actividad calcémica menor y los mismos efectos terapéuticos. En esta tesis se sintetizaron los análogos 34, 35, 36, 37, 38 y 39 azaderivados de la vitamina D3 (con un átomo de nitrógeno en la posición 25), que según diversos estudios (llevado a cabo por DeLuca y col.) reducen en consideración los efectos calcémicos. Por otra parte, también se sintetizaron los análogos tipo Gemini 41 y 42 (con dos cadenas laterales en lugar de una) ya que estos poseen una mayor afinidad que el calcitriol, al ocupar un 25% más de volumen al unirse al centro activo del receptor VDR, siendo significativamente más potente inhibiendo el crecimiento de distintas líneas celulares (HL-6, MCF7, LNCap). Finalmente se sintetizó el análogo 40 con el fin de explorar el efecto que produce la doble cadena con la estructura Gemini similar del análogo 42. Distintos ensayos biológicos que se llevaron a cabo con los análogos 39 y 42, muestran buenos resultados en la evaluación del efecto hipercalcémico y el efecto antiproliferativo en diferentes líneas celulares.