Nuevas aproximaciones sintéticas a carotenoides y apocarotenoides por reacción de metátesis. Síntesis de ureas como moduladores de proteína arginina metiltranferasas (prmt)

Resumo

Una de las enfermedades más severas y de mayor afectación sobre la salud de las personas (tanto a nivel fisiológico como psicológico) es el cáncer, que junto con las enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades degenerativas conforman las principales causas de muerte en el mundo desarrollado. A pesar de los grandes avances realizados en las últimas décadas, el enorme alcance y complejidad de estas enfermedades todavía hacen necesario profundizar en su conocimiento para tratar de prevenir o mitigar sus efectos en la salud humana. En este contexto, varios estudios epidemiológicos han proporcionado evidencias sobre el efecto protector de los carotenoides en el desarrollo de este tipo de enfermedades, y también es de suma importancia la epigenética, uno de los campos que más rápidamente se ha extendido en biología ya que abre una nueva estrategia para la batalla contra enfermedades como el cáncer. De esta manera el desarrollo de pequeñas moléculas capaces de modular la actividad de determinadas enzimas epigenéticas (como el caso de las PRTMs, enzimas metiltransferasas de arginina) ha experimentado un gran auge en la última década. En esta memoria se recoge el trabajo que se ha llevado a cabo en el desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis de carotenoides, así como la síntesis y evaluación biológica de nuevos moduladores de epigenéticos, en concreto, moduladores de las enzimas que catalizan la metilación de los residuos de arginina. En este trabajo, se ha desarrollado una nueva ruta estereoselectiva para la síntesis de carotenoides simétricos C40 empleando una herramienta poderosa como es la reacción de metátesis de olefinas, que durante los últimos 15 años ha sido utilizada como herramientas fundamental en la síntesis total de productos naturales complejos como el RK-397, el dímero de vancomicina, la toxina CTX3C, dermostatina A entre otros. Se ha llevado a cabo la síntesis de dos carotenoides cíclicos, beta-caroteno y n-caroteno; de otro no cíclico, licopeno y de dos xantofilas, (3R,3R)-zeaxantina y rac-zeaxantina empleando como última etapa el protocolo de metátesis. Se ha demostrado su aplicabilidad a la síntesis de polienos inestables que contienen hasta 11 dobles enlaces conjugados. También se llevó a cabo la caracterización espectroscópica completa de n-caroteno ya que en bibliografía aparece solo parcialmente caracterizado. Además, también se ha llevado a cabo la síntesis de un fragmento que contiene la cadena poliénica central, con siete dobles enlaces conjugados, funcionalizado como diioduro, el heptaenildiioduro, utilizando como etapa clave la reacción de metátesis. La síntesis de este fragmento fragmento central C18 es muy interesante ya que nos permite acceder de manera rápida y sencilla a la síntesis de carotenoides simétricos con estructura relacionada. Este fragmento se ha utilizado en la síntesis de beta-caroteno, licopeno y sinecoxantina, así como en la obtención de un apocarotenal C30, el 4,4-y-diapo-y,y-carotenal, mostrando de nuevo la versatilidad de los acoplamientos cruzados de Stille y Suzuki. Por otro lado, en este trabajo se abordó la síntesis de nuevos moduladores epigenéticos basados en la estructura de AMI-1, urea simétrica identificada por Bedford y colaboradores con potente actividad inhibidora de las enzimas arginina metiltransferasas (PRMTs). Se plantea la síntesis de tres series de compuestos, todos ellos caracterizados por su estructura simétrica y por la presencia tanto de la urea central como de los ácidos carboxílicos en los extremos (en el caso de las series 1 y 2) o bien sulfonamidas (serie 3), lo que le confiere una mayor tamaño a los miembros de esta última. Para ello se emplearon distintos métodos de formación de ureas, para la serie 1 se empleó la amidación de Buchwald-Hartwig mientras que para las dos últimas series la metodología escogida fueron reacciones de carbonilacion de aminas con carbonildiimidazol o con trifosgeno como fuente de CO. También se llevó a cabo la síntesis de AMI-1 y de los dos enantiomeros de AMA-1, que es un activante de las PRMTS identificado también por Bedford y colaboradores. Por último, se llevó a cabo la evaluación biológica de estos compuestos, en Bayer Pharma AG de Berlín, observando que uno de los análogos cuya estructura es más flexible es el más activo con un rango de actividad similar a AMI-3, otro de los inhibidores identificados por Bedford.