Mecanismos de nitrosación de sustratos complejos bioactivos

Resumo

[ES] Los N-nitrosocompuestos son agentes cancerígenos singulares por su potencial actuación sobre numerosas especies animales y por la amplia variedad de órganos en los que pueden inducir la aparición de cáncer. Mientras los biólogos se han ocupado principalmente de ellos como carcinógenos, los químicos enfocan su atención sobre sus mecanismos de formación y sobre las vías de bloqueo/inhibición de los mismos. En comparación con los mecanismos de N-nitrosación, que han sido muy estudiados ¿habiéndose logrado con frecuencia la caracterización de las especies nitrosantes efectivas por métodos cinéticos¿ las reacciones de C-nitrosación aromática son mucho menos conocidas. Para que esas reacciones puedan transcurrir es necesaria la activación del sustrato nitrosable por sustituyentes que aumenten su nucleofilia. En esta tesis se ha hecho un estudio comparativo de algunas reacciones de N-nitrosación y C-nitrosación sobre las siguientes moléculas: tiramina, dopamina, serotonina y minoxidilo, tomando como referencia el sustrato fenetilamina. Son sustratos de importante actividad biológica que la nitrosación podría alterar. Algunos están presentes en los alimentos o se emplean como medicamentos y la mayoría actúan como neurotransmisores. Desde una perspectiva cinética estos sustratos son interesantes porque han permitido abordar el estudio sistemático de reacciones de nitrosación que pueden ocurrir en distintos sitios nitrosables de la estructura molecular de aquellos. Sobre este tipo de estudios la bibliografía es escasa. En las reacciones de N-nitrosación se ha encontrado que el agente nitrosante efectivo es el trióxido de dinitrógeno. La molécula de serotonina sufre dos nitrosaciones consecutivas en su anillo indólico: la primera tiene lugar en el átomo de nitrógeno, siendo la segunda una C-nitrosación. Al igual que en la dopamina y tiramina, se han caracterizado las condiciones experimentales en las que la C-nitrosación es más rápida que la N-nitrosación. Todas la reacciones de C-nitrosación comparten un mismo mecanismo en que el agente nitrosante es el ion nitrosonio/nitrosacidio, siendo la etapa limitante la ruptura del complejo de Wheland formado. En ellas se ha observado un claro efecto cinético isotópico. El estudio paralelo de la citotoxicidad de los nitrosocompuestos formados en cada caso ha mostrado que esta sigue la misma secuencia que la reactividad de los sustratos nitrosables correspondientes.