GLP?1 regula la función del sistema reproductor en la rata hembra

Zusammenfassung

El ciclo estral y la capacidad reproductora se encuentran regulados por un gran número de factores centrales y periféricos, y son sensibles a la acción moduladora de diversas señales nutricionales y metabólicas. GLP-1 es un péptido sintetizado por las células L intestinales en respuesta a la ingesta. Es responsable de la secreción pancreática, incrementando los niveles circulantes de insulina y reduciendo los de glucagón. Además, GLP-1 posee potentes efectos anorexigénicos. Por tanto, esta hormona representa un importante vínculo entre la ingesta y el control metabólico. Además de estas acciones, GLP-1 y sus análogos, Exendina-4 y Liraglutide, ejercen otros efectos extra-pancreáticos independientes de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado estudios sobre el efecto de GLP-1 sobre la función reproductora, a pesar de los potentes efectos metabólicos de GLP-1 y otros ligandos del receptor de GLP-1. El objetivo de este trabajo fue establecer el papel de GLP-1 y sus análogos en el control de la función reproductora en la rata hembra adulta, y en la activación del eje gonadal en ratas hembra prepúberes. Por otro lado, también se evaluó la implicación de GLP-1 y sus análogos en las alteraciones reproductivas asociadas a patologías metabólicas como la diabetes y la obesidad. Los resultados obtenidos han permitido demostrar, por primera vez, que GLP-1 presenta un efecto estimulador sobre el eje gonadotropo en hembras adultas y que actúa como un activador de la pubertad. Los datos obtenidos sugieren que GLP-1 regula el eje gonadal mediante la activación hipotalámica del sistema kisspeptina, que a su vez incrementa los niveles de GnRH que activa la secreción de LH y consecuentemente, se incrementan los niveles circulantes de esteroides gonadales. Por el contrario, Exendina-4 (análogo de GLP-1) presenta efectos contrarios, ejerciendo una acción predominantemente inhibidora de la función reproductora en hembras adultas y bloqueando el desarrollo puberal independientemente de sus acciones anorexigénicas. Además, el estudio en un modelo de diabetes tipo I, demuestra que GLP-1 y su análogo Liraglutide son capaces de restaurar gran parte de las alteraciones reproductivas asociadas a la diabetes. Por tanto, los datos recogidos en esta tesis contribuyen al conocimiento del funcionamiento del eje gonadal y demuestran la implicación de GLP-1 en la función reproductora en condiciones fisiológicas. Además se abren nuevas vías para el tratamiento de alteraciones reproductivas asociadas a patologías metabólicas como la diabetes mellitus.