Desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia antitumoral basadas en la secreción in vivo de anticuerpos biespecíficos

Resumo

La ingeniería de anticuerpos (Ac) ha contribuido a mejorar la eficacia de las estrategias de inmunoterapia del cáncer, gracias al diseño de Ac menos inmunogénicos, con mayor potencia efectora y/o mejores propiedades farmacocinéticas. En este sentido, los anticuerpos biespecíficos (AcBis) representan una de las estrategias más prometedoras. El futuro de los AcBis requiere necesariamente el empleo de formatos recombinantes que carezcan de dominios Fc como los diabodies y los fragmentos scFv bivalentes de cadena única tipo (scFv)2. Numerosos estudios preclínicos han demostrado la eficacia de ese tipo de AcBis recombinantes en ensayos clínicos fase I y II. Sin embargo, estos AcBis recombinantes que carecen de dominios Fc, presentan una vida media sérica muy corta (2-3 horas) y deben ser administrados mediante bombas de infusión continua. Además, la producción y purificación de Ac recombinantes para uso terapéutico requiere el empleo de tecnologías muy sofisticadas y de coste elevado. En consecuencia, las estrategias basadas en la generación de vehículos celulares para la secreción in vivo de proteínas terapéuticas representan una alternativa a los protocolos basados en la administración repetida de altas dosis de proteínas purificadas. Estas estrategias han demostrado su eficacia a nivel preclínico en contextos patológicos diversos mediante: (1) el empleo de diferentes tipos celulares (ej. células autólogas, alogénicas, progenitoras o maduras), y (2) la secreción de diferentes tipos de proteínas (ej. citoquinas, Ac recombinantes, agentes inhibidores de la angiogénesis o inductores de apoptosis, factores de crecimiento, factores de coagulación). Sin embargo, estas estrategias presentan limitaciones debido a las dificultades para obtener niveles séricos adecuados y sostenidos en el tiempo, capaces de lograr un efecto terapéutico. En este trabajo describimos, por primera vez, la utilidad de diferentes tipos celulares modificados genéticamente ex vivo como vehículos para la secreción a largo plazo de un AcBis recombinante.