Papel del factor de transcripción ATF5 en la Enfermedad de Huntington

Resumo

En el cerebro se detectan niveles altos de ATF5 en gliomas y también en progenitores neurales, y la expresión en ellos ha de disminuir para promover su diferenciación a neuronas maduras o glía. Esto llevó a la creencia inicial de que ATF5 no se expresa en neuronas adultas. Recientemente, en nuestro laboratorio hemos descrito la expresión basal de ATF5 en neuronas de ratones adultos y una inducción neuroprotectora de este factor durante la ejecución de la RPM en un modelo murino de status epilepticus. En el presente trabajo decidimos explorar si ATF5 también se expresa en neuronas de cerebro humano adulto tanto en condiciones basales como en la enfermedad de Huntington (EH), en la que se ha descrito una inducción crónica del ERE y una ejecución de la RPM parcialmente impedida debido al procesamiento defectuoso de ATF6. Además de confirmar que ATF5, de hecho, se expresa en neuronas humanas, en este trabajo demostramos una acumulación de ATF5 en las características inclusiones de HTT mutante observadas tanto en cerebro de pacientes de EH como en el modelo murino R6/1 de EH. Esto correlaciona con la bajada en los niveles de la proteína ATF5 soluble y los de su diana antiapoptótica MCL1. Posteriormente confirmamos que la deleción de atf5 en un modelo de Caenorabditis elegans exacerba la toxicidad inducida por la poliQ expandida. Además, se han generado dos líneas de ratón transgénico de sobreexpresión condicional de ATF5 en neuronas de cerebro anterior o en astrocitos. En este caso, a pesar de conseguir una buena inducción del ARNm de ATF5, no observamos acumulación de la proteína en ninguna de las estructuras analizadas ni en los tiempos estudiados. La inducción de ERE en cultivos primarios de neuronas obtenidas de ratones transgénicos tampoco indujo acumulación de la proteína transgénica. El cruce de ratones transgénicos de ATF5 con ratones R6/1 no provocó mejora aparente del fenotipo característico de este modelo. Finalmente, tanto la sobreexpresión de ATF5, como de MCL1 por separado atenuaron la apoptosis inducida en un modelo celular de EH. Estos datos en conjunto reflejan que la bajada de los niveles de ATF5, probablemente secundaria a su secuestro en inclusiones de poliQ expandida, induce una mayor vulnerabilidad ante la apoptosis inducida por la huntingtina mutante, y que terapias dirigidas a aumentar los niveles de ATF5 podrían tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la EH.