Implicación del receptor dopaminérgico d4 en la adicción a morfina

Resumo

La adicción es un trastorno neurológico asociado a un comportamiento compulsivo de búsqueda y consumo de drogas, en el que se produce una activación anómala de las vías dopaminérgicas. El consumo prolongado desencadena un proceso de neuroadaptación. En primer lugar, ocurre una activación del estriado ventral, relacionada con las propiedades reforzantes de la droga y, en segundo lugar, una estimulación del caudado putamen (CPu), relacionada con la consolidación de hábitos de conducta. La morfina se utiliza en la clínica debido a sus propiedades analgésicas para el tratamiento de dolor. Sin embargo, su uso prolongado produce tolerancia a los efectos analgésicos y adicción. El estriado es uno de los principales componentes de los ganglios basales, cuya función es la regulación del movimiento y la adquisición de hábitos. El estriado presenta una organización anatómica y funcional muy compleja y debido a sus conexiones aferentes y eferentes se divide en dos compartimentos, la matriz y los estriosomas, y en tres áreas funcionales (sensoriomotora, asociativa y límbica). El compartimento estriosomal se relaciona con el sistema límbico y la matriz con el sistema motor. Los estriosomas tienen un papel importante en el comportamiento de recompensa durante el consumo de opiáceos. Los receptores dopaminérgicos D4 (D4R) y los receptores opioides tipo u (MOR) se coexpresan en los estriosomas del CPu y la sustancia negra reticular (SNr). Estudios previos han demostrado que D4R evita los efectos adictivos de la morfina sin alterar sus propiedades analgésicas. Actualmente se desconoce el mecanismo por el cual D4R modula los efectos adversos de la morfina. En base a las numerosas evidencias de la interacción funcional entre D4R y MOR, se ha sugerido que ambos receptores podrían formar un heterodímero. En primer lugar, se ha demostrado que la ablación de los estriosomas produce una desregulación de la vía dopaminérgica nigroestriatal, confirmando que este compartimento es crucial para el mantenimiento del tono dopaminérgico normal del caudado putamen. En segundo lugar, se ha analizado cómo la activación del receptor D4R durante el tratamiento con morfina modifica la expresión de este receptor dopaminérgico. La estimulación de D4R produjo una sobrerregulación en la SNr, mientras que en el CPu varió en función del tratamiento. La coestimulación aguda potenció los cambios de D4R, y la coestimulación prolongada contrarrestó el incremento en su expresión. Estos resultados sugieren que la formación del heterodímero D4R/MOR podría ser uno de los mecanismos de un complejo sistema de corregulación que permitiría modular los efectos adictivos de la morfina. Por último, se evaluó el efecto de la administración continua de morfina y el agonista de D4R sobre el sistema GABAérgico en el circuito nigroestriatonigral. La morfina produjo una sobreexpresión de GAD65/67 y cambios en la expresión de GABABR. El cotratamiento restauró los niveles de GAD65/67 e incrementó los de GABABR. Estos resultados sugieren que D4R estaría implicado en la modulación de la expresión de las subunidades de GABAB. En definitiva, D4R y MOR podrían forman un heterodímero que podría representar una nueva diana farmacológica para el tratamiento del dolor.