Papel de la fosfolipasa a2 secretada de tipo iia en el desarrollo de las lesiones inflamatorias asociadas a la aterosclerosis

Zusammenfassung

La Aterosclerosis es un proceso muy complejo que se inicia con la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la íntima, esto desencadena un proceso inflamatorio/proliferativo en el que intervienen distintas células; linfocitos, monocitos/macrófagos, células musculares lisas y células endoteliales. Entre los enzimas encargados de modificar las LDL está la fosfolipasa A2 secretada de tipo IIA (sPLA2). Este enzima, se ha detectado en placas de ateroma, se encuentra circulante en altos niveles en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) y, puede ser un marcador de riesgo vascular. Sin embargo, los mecanismos que implican a la sPLA2 en la inflamación y su correlación con la ECV no están claramente definidos. En esta tesis se estudia la implicación de la sPLA2 en la aterosclerosis. Hasta ahora, los estudios realizados sobre la sPLA2, han analizado únicamente su actividad catalítica y, solo estudios recientes, han mostrado que la sPLA2 activa rutas de señalización intracelular interaccionando con estructuras de membrana, como el Receptor de tipo M. En los estudios presentados, se demuestra que los monocitos humanos y las células THP-1 expresan este receptor. También, en estas células, la sPLA2 es capaz de activar; i) las kinasas de las familias ERK y JNK, ii) el metabolismo del ácido araquidónico (AA) y iii) la producción de la quemoquina MCP-1. Estos datos indican que la fosfolipasa favorece la aparición de un fenotipo proinflamatorio en monocitos y sugieren que esta respuesta puede ser mediada por la interacción de la sPLA2 con su receptor. Además la sPLA2, modula la expresión de ligando de Fas, sin inducir apoptosis en los monocitos. La relación entre la sPLA2 y la apoptosis aparece de una manera yuxtacrina, activando apoptosis sobre células próximas. Recientemente se ha demostrado que el sistema CD40/CD40L modula diversos estadios de la aterogénesis. En este trabajo se demuestra que, en mon