Evolución y desarrollo de las asimetrías bilaterales en Gastropoda: el gen inversin y la ruta de Noda

Resumo

Los organismos bilaterados se caracterizan por presentar una línea media denominada eje bilateral, que divide su cuerpo en dos mitades: derecha e izquierda. Estas dos mitades son generalmente simétricas, aunque existen excepciones. La correcta organización y establecimiento de las asimetrías corporales son esenciales para el funcionamiento adecuado de los organismos. Los bilaterados se dividen en tres grandes grupos o superclados: deuteróstomos, espiralados y ecdisozoos, y las asimetrías corporales están presentes, con pocas excepciones, en todos ellos. Las asimetrías morfológicas comienzan a formarse muy tempranamente durante el desarrollo embrionario y continúan hasta el final del mismo. Los primeros eventos de disrupción del patrón de simetría son fundamentales, puesto que establecen las primeras bases del proceso de diferenciación. Los estudios realizados hasta el momento sugieren que diferentes grupos de metazoos presentan diferentes mecanismos de ruptura de simetría, sin que exista un mecanismo general. Tras esta ruptura inicial de la simetría tiene lugar una segunda fase a nivel génico, con la expresión asimétrica de cascadas génicas que amplifican la señal inicial. En esta segunda fase, la ruta clave en el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha es la ruta de Nodal. El ligando Nodal pertenece a la familia TGF-b y su señalización activa una cascada génica exclusivamente en un lado del cuerpo dando origen a una organogénesis diferencial. Los moluscos gasterópodos son organismos bilaterales espiralados cuyas asimetrías morfológicas han sido tradicionalmente descritas en detalle por morfólogos, aunque sólo recientemente se ha profundizado en el estudio de los mecanismos genéticos y moleculares subyacentes. Así, recientemente se ha demostrado que la ruta de Nodal está activa de forma asimétrica en relación con el eje bilateral de los gasterópodos, como ya se conocía en deuteróstomos. Sin embargo, hasta el momento se desconoce tanto su regulación como la cascada de genes activados por esta ruta en gasterópodos. Por otra parte, se desconocen los mecanismos que actúan en los primeros momentos del desarrollo de gasterópodos para romper la simetría inicial y comenzar la señalización diferencial. En esta tesis se han abordado estas dos cuestiones principales: cómo se produce la ruptura inicial de la simetría y cómo se activa, regula y transduce la señalización en gasterópodos. En primer lugar, esta tesis se ha centrado en el estudio de la proteína Inversin, descrita exclusivamente en deuteróstomos y asociada al citoesqueleto, y cuyos mutantes en ratón muestran una completa reversión tanto de la activación de la ruta de Nodal como del plan corporal final. Los resultados han permitido identificar la proteína Inversin en una gran variedad de animales, lo cual establece un origen antiguo para esta proteína, anterior al origen de los metazoos. Además, en esta tesis se presentan evidencias que apoyan una potencial implicación de Inversin en el establecimiento de asimetrías bilaterales en gasterópodos gracias a su activación asimétrica durante el desarrollo, así como la presencia de determinados dominios proteicos. Por otra parte, los datos aquí presentados indican que el ligando Nodal controla el establecimiento de asimetrías morfológicas en gasterópodos, puesto que tanto la sobreactivación como el bloqueo de su señalización produce organismos completamente simétricos. Finalmente, en esta tesis se ha identificado una de las proteínas reguladoras clave de la ruta de Nodal en vertebrados, el cofactor EGF-CFC. Esto constituye la primera evidencia de la presencia de este importante regulador en organismos no deuteróstomos. Además, los resultados indican que los transcritos sentido y antisentido del gen egf-cfc están activos durante todo el desarrollo embrionario en gasterópodos. Sin embargo, los experimentos realizados sobre su funcionalidad indican que las proteínas EFG-CFC no tienen un papel importante en el establecimiento de asimetrías izquierda-derecha en gasterópodos. Los resultados de esta tesis constituyen un avance en el conocimiento del establecimiento de asimetrías corporales en gasterópodos y su análisis en un contexto evolutivo permite plantear hipótesis e inferir la historia evolutiva de los mecanismos genéticos y moleculares responsables de generar la diversidad de asimetrías morfológicas que observamos en la naturaleza.