Compuestos metalosupramoleculares para el transporte de moléculas bioactivas

Resumo

La investigación descrita en el presente trabajo se basa en la Química Metalosupramolecular tiene como objetivo el diseño, síntesis, caracterización y estudio de compuestos con potencial capacidad para alojar y liberar moléculas biológicamente activas. Se han seleccionado como bloques básicos de construcción: (i) los iones metálicos (M) Cu(II), Cu(I) o Zn(II); (ii) los ligandos orgánicos (L) neutros ditioéter N, N’-dadores bis(4-piridiltio)metano (P1), 1,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)propano (I3) y la serie de Tn: 1,n-bis(1-metil-1H-tetrazol-5-iltio)-n-ano; y (iii) las moléculas farmacológicamente activas (B), APIs (Active Phamaceutical Ingredients) como: ibuprofeno, diclofenac, nalidixato de sodio, los ácidos O-acetilsalicílico (aspirina) y salícilico, busulfan y procainamida hidroclorada. El empleo de diversas metodologías sintéticas (agitación a temperatura ambiente, reflujo, uso de radiación microondas y tratamiento hidro/solvotermal) con diferentes disolventes, estequiometrías y tiempos de reacción permitió la obtención en estado sólido de varios tipos de compuestos metalosupramoleculares. Estos se caracterizaron mediante espectroscopias infrarroja (IR) y ultravioleta-visible (UV-Vis), análisis elemental (AE) y termogravimétrico (TGA) y técnicas de difracción de Rayos X (DRX), tanto de monocristal como polvo, que facilitaron la identificación inequívoca y el establecimiento de un modelo estructural en cada caso. Para intentar la incorporación de la molécula biológicamente activa al compuesto de coordinación se probaron dos vías, la directa (síntesis “one-pot”) implicando a todos bloques de construcción (MLB) o por pasos, obteniendo primero un precursor con el ión metálico coordinado al ligando orgánico (ML) o a la molécula bioactiva (MB) y posteriormente adición el bloque que falta en cada sistema (MLB). En todo caso, la finalidad es obtener un sistema metalosupramolecular en el que la molécula se encuentre interaccionando de manera reversible, es decir, que tenga facilidad para formar y romper la interacción con el sistema. De esta manera, se obtendrán compuestos con dinamismo y capacidad adaptativa frente diferentes situaciones y estímulos. Como resultado colateral del trabajo sintético se aislaron polímeros monodimensionales de Cu(II) con ibuprofenato y aspirinato (O-acetilsalicilato) y con este mismo metal con diclofenato y nalidixato se obtuvieron sistemas discretos neutros di- y mononuclear, respectivamente. Con el ligando 1,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)propano (I3) se aislaron desde sistemas discretos a polímeros monodimensionales que en la mayoría de los casos, mediante interacciones no covalentes, se organizan en entramados de mayor dimensionalidad. En los compuestos obtenidos con Cu(II) el modo de coordinación más usual de I3 es bidentado quelato (ĸ²N,N’) dando lugar a sistemas discretos mononucleares con uno o dos anillos quelato de 10 miembros y con los contraiones coordinados al centro metálico o en la segunda esfera de coordinación. En los complejos poliméricos de Cu(II), I3 actúa como bis-monodentado puente generando cadenas. Con Zn(II) en cambio, se encuentra exclusivamente el modo de coordinación puente (µ-1ĸN,2ĸN’), incluso en el único sistema discreto (dinuclear neutro con salicilato coordinado). En medio ácido (pH=1) se consigue protonar uno de los nitrógenos de I3 formando cristales con el anión tetraclorurozincato, siendo hasta ahora la única forma en la que conseguimos cristalizar el ligando, que, a temperatura ambiente, es un aceite. En tres de los compuestos, uno de zinc y dos de cobre(II), se consiguió incorporar salicilato e ibuprofenato. Todos los ligandos 1,n-bis(1-metil-1H-tetrazol-5-iltio)-n-ano (Tn, n=1-4) se aislaron en forma de monocristales, obteniendo un polimorfo de T2 y la estructura no descrita de T4. El comportamiento coordinativo de estos ligandos frente a Cu(I) o Cu(II) produce desde sistemas discretos a polímeros tridimensionales, mientras que con Zn(II) sólo se obtiene un polímero monodimensional. Los sistemas discretos se obtienen exclusivamente con T2 que actúa como bidentado quelato (formando anillos de 9 miembros) y puente (µ-1ĸN4,N4’:2ĸN3) y, por reducción de Cu(II) a Cu(I), se obtienen sistemas tetranucleares de Cu(I) tetracoordinado con geometría tetraédrica en un nodo {Cu₄X₄N₆} (X=Cl o Br) y otro sistema trinuclear de valencia mixta Cu(I)/Cu(II) con un nodo {Cu₃Br₄N₆} con geometría tetraédrica para Cu(I) y octaédrica para Cu(II). Con T1 se obtienen dos pseudopolimorfos poliméricos monodimensionales, donde el ligando actúa como tridentado puente (µ₃-1ĸN3:2ĸN4:3ĸN4’) y los centros metálicos Cu(II) penta- y hexacoordinados forman nodos {Cu₃Cl₆N₆O₂}. Los polímeros monodimensionales de Zn(II)/T3 y Cu(II)/T4 así como los polímeros bidimensionales con Cu(II)/T2 con el nodo {Cu₂X₄N}, presentan los ligandos con un modo de coordinación tipo bis-monodentado puente (µ-1ĸN,2ĸN’). El modo de coordinación bis-bidentado puente (µ₂-1ĸN3:2ĸN4:3ĸN3’:4ĸN4’) se observa en T2 y T3 en un polímero bidimensional de Cu(I) tetraédrico con un nodo {Cu₄I₄N₄} y en un polímero tridimensional de Cu(II) octaédrico incluido en un nodo {Cu₂Cl₄N₆}. A pesar de los numerosos intentos realizados no fue posible aislar ningún compuesto metálico incorporando alguna de las moléculas bioactivas propuestas. Sin embargo, con el ligando bis(4-piridiltio)metano (P1), sí fue posible el aislamiento de doce compuestos de coordinación incorporando algunas de las moléculas bioactivas propuestas. Durante el desarrollo del trabajo sintético se logró aislar por primera vez con este ligando un polímero 2D de cobre(I) al tratar de incorporar en el sistema Cu(II)/P1 procainamida hidroclorada o busalfan. Este proceso se realizó en condiciones hidrotermales y se pudieron aislar tres polimorfos variando algunas condiciones de reacción. En todos los compuestos metálicos P1 siempre actúa como bis-monodentado puente (µ-1ĸN,2ĸN’). Los compuestos de Zn(II) son polímeros monodimensionales incluyendo diferentes APIs como diclofenato, nalidixato y salicilato, con este último se aislaron tres polimorfos y un pseudopolimorfo. Los compuestos de Cu(II) obtenidos son tres polímeros 1D con diclofenato e ibuprofenato, dos complejos 2D con salicilato y aspirinato y un polímero 3D con salicilato. Se evaluó la estabilidad y reactividad de estos compuestos metalosupramoleculares en H₂O o/y otros disolventes, y en medio ácido. Asimismo, se analizó la posibilidad de intercambio aniónico en estado sólido o disolución (KSCN, NaBF₄ y KI) y de incorporación de I₂(g). En los compuestos con moléculas biológicamente activas se realizaron estudios de estabilidad en PBS y de citotoxicidad y efectividad frente a algunas líneas de células tumorales.